I chimpanser, som hos människor, beror antalet mutationer i avkomma på faderens ålder // Alexander Markov «Scisne?

Fig. 1. På nära anhöriga till en person - chimpanser och bonobos ( på bilden ) - kvinnor möts ofta med flera män i rad. Detta leder till konkurrens mellan manliga på spermierna ("sperma krig"), vilket i sin tur bidrar till valet av spermatogenes för en ökning av testiklarna och intensifieringen av spermatogenesen. Kanske det är därför antalet mutationer i spermier i schimpanser ökar med åldern hos hanen en och en halv gånger snabbare än hos människor. Bilder från kevishere.files.wordpress.com

En analys av genomerna av nio schimpanser, som representerar tre generationer av samma familj, visade att de närmaste mänskliga släktingarnas genomsnittliga mutationshastighet är ungefär densamma som vår: ca 1,2 × 10-8 per nukleotid per generation vilket motsvarar cirka 70 nya mutationer i varje unge. Liksom människor beror antalet nya mutationer i avkomman inte på moderens ålder utan beror starkt på faderns ålder vid tidpunkten för uppfattningen: varje extra år som fadern tillför, tillför sina efterkommande i genomsnitt tre mutationer (hos människor - två). Denna skillnad är sannolikt på grund av den mer intensiva produktionen av spermier i schimpanser, där honor möts med många män i rad, vilket ger upphov till "sperma krig".

Mängden mutagenes är en av nyckelindikatorerna som bestämmer dynamiken i evolutionära förändringar. Fram till nyligen beräknades detta värde genom indirekta tecken: till exempel jämförde de tidpunkten för utseende av grupper, uppskattat från paleontologiska data, med nivån av skillnader mellan deras genomer (se Molekylär klocka ). Under de senaste åren tack vare utvecklingen av kraftfulla nya metoder för sekvenseringsgener (se DNA-sekvensering: Nästa generations metoder ) blev det möjligt att mäta mängden mutagenes direkt genom att jämföra genomerna hos föräldrar och deras efterkommande.

Denna teknik har redan applicerats på mannen. Så år 2012 publicerade tidningen Nature resultatet av en fullständig genomanalys av 78 isländska familjer - "triples", bestående av en far, mor och barn (A. Kong et al., 2012. Riskfrekvens för sjukdom ). Studien visade att mängden mutagenes är ca 1,2 × 10-8 per nukleotid per generation. När det gäller hela genomet innebär detta att varje barn får 74 nya mutationer i genomsnitt från föräldrarna.

Dessa siffror visade sig vara oväntade, eftersom indirekta beräkningar baserade på fylogenetiska rekonstruktioner och paleontologiska data föreslog en dubbelt högre grad av humant mutagenes. Anledningen till skillnaden är tydligen att i de stora aporna efter deras separation från andra primater var det en signifikant minskning av mutationshastigheten (per ett år). Minskningen kan förknippas med en ökning av åldern för återuppkomsten och med en nedgång i bildandet av bakterieceller. Om de nya uppgifterna är korrekta (och det blir allt svårare att tvivla på detta eftersom nya publikationer blir tillgängliga), då kan många data från huvudpunkterna i antropogenes kräva en revision mot åldrande. Exempelvis kan skillnaden mellan linjerna för människor och schimpanser, som inträffade, enligt tidigare uppskattningar, 6-7 miljoner år sedan, flyttas tillbaka till det förflutna i 10-13 miljoner år sedan. Det är sant att det finns många subtiliteter, varav den ena är att tiden för genomdivergens bestämd av "molekylklockan" på grund av ett antal objektiva skäl kan vara djupare i det förflutna än tidpunkten för riktig speciering (separation av populationer). För mer om detta, se artikel: A. Scally, R. Durbin, 2012. Revidering av den mänskliga evolutionen (PDF, 812 Kb).

Ett annat viktigt resultat som erhållits i samband med en fullgenomalys av mänskliga familjer är att fadern och moderen gör ett ojämnt bidrag till den totala "mutationsbelastningen" som barnet fått från föräldrarna. Av det totala antalet nya mutationer som barnet mottar får han cirka 15 från sin mamma och resten av sin far. Samtidigt beror antalet nya mutationer hos ett barn nästan inte på moderens ålder, men växer mycket snabbt med faderns ålder. Varje extra år av faderns liv lägger till omkring två nya mutationer till barnet.

Detta förklaras av det faktum att hos kvinnor, från uppfattningen till bildandet av ett moget ägg, sker endast 24 cellavdelningar och 23 kromosomreplikationshandlingar (kromosomer dubbleras inte före den andra majosektionen). Reprovering av kromosomer hos den kvinnliga könslinjen slutar även under fosterutveckling, och under kvinnans liv replikerar inte kromosomerna från hennes bakterieceller längre. Följaktligen växer antalet mutationer i dem nästan inte, eftersom majoriteten av mutationer i germlinjeceller är replikationsfel.

Hos män är situationen annorlunda. Progenitorceller av spermatozoa är uppdelade i vuxenlivet, som genomgår en division var 16: e dag (23 divisioner per år) efter att ha nått puberteten. Man tror att spermierna hos en 15-årig man gick igenom cirka 35 cellavdelningar, en 20-årig - 150, en 30-årig - 380, en 40-årig - 610, en 50-årig - 840. Varje replikningsakt är en risk för ytterligare mutationer, därför är äldre man, ju fler mutationer i hans spermier (JF Crow, 2000. Ursprunget till mänsklig spontan mutation ). A. Kondrashov talade i detalj om dessa fakta och studier i en intervju publicerad om Elements (Alexey Kondrashov, Nadezhda Markina. Liv utan val: bra eller fara? ).

Och här fick vi äntligen möjlighet att jämföra parametrarna för den mutationsprocessen hos Homo sapiens och våra närmaste släktingar - schimpanser. Genetik från Storbritannien och Nederländerna sekvenserades och jämförde de fullständiga genomerna av nio chimpanser från tre generationer av samma familj (figur 2).

Trots det lilla provet (sådana studier är fortfarande extremt kostsamma och tidskrävande) fick vi uppskatta ungefär de viktigaste kvantitativa egenskaperna hos mutagenes i schimpanser.

Författarna beräknade nya mutationer hos sex individer, nämligen de för vilka föräldragenomerna var kända: D, E, F, G, H, I. Totalt fann de 204 nya mutationer i autosomen och tre i X-kromosomen. Bland de funna mutationerna består en signifikant andel (24%) av C-substitutioner för T (C> T-övergångar) i CG-dinukleotider (se CpG-platsen ). Hos människor utgör sådana ersättningar 17% av de nybildade mutationerna.

Nyuppträdande mutationer är inte helt jämnt fördelade över genomet: de tenderar att klustra. Med andra ord, om en mutation uppstod i ett locus under replikering, ökar sannolikheten för att en annan inträffar någonstans i samma replikeringslag någonstans i grannskapet. Liknande mönster har hittats hos människor, vars orsaker ännu inte har klargjorts. Samtidigt beror inte sannolikheten för en ny mutation på det "semantiska innehållet" av detta DNA-segment, oavsett om det är en unik eller upprepande sekvens, en gen eller ett intergena gap.

För de flesta av de identifierade mutationerna kunde författarna bestämma (genom uppsättningen av polymorfier i närheten av mutationen) huruvida den erhölls från fadern eller från mamman. Det visade sig att i chimpanser, som hos människor, överför fäder, i jämförelse med mödrar, genomer till sina barn, vilket är mycket starkare än mutationer. Det fanns 5,5 gånger fler paternalmutationer än maternella mutationer (3,9 gånger hos människor).

Liksom hos människor är antalet nya mutationer i chimpanser inte beroende av moderens ålder (moderen i vilken ålder som helst överför en kalv i genomsnitt 6,7 nya mutationer), men samtidigt växer den snabbt med faderns ålder. Detta beroende, även i ett sådant litet prov, var statistiskt signifikant. I människa, varje extra år av faderns liv, som börjar vid pubertet, läggs i genomsnitt 1,95 nya mutationer till efterkommande, och i chimpanser lägger det till 3,02. Skillnaden beror troligen på äktenskapsförhållandet. I schimpanssamhällen har kvinnorna vanligtvis ingen lojalitet mot en man, vilket bidrar till "spermkrig" och valet för mer intensiv spermatogenes (se figur 1).

Om detta antagande är korrekt bör man förvänta sig att gorillor med sitt haremsystem, kvinnlig trohet, brist på sperma och små testiklar bör öka antalet mutationer i spermier med åldern hos hanen än i schimpanser och människor.

För att bedöma genomsnittsvärdet av mutagenes i chimpanser måste författarna ta hänsyn till den viktiga skillnaden mellan den studerade gruppen chimpanser som lever i fångenskap och vilda släktingar. I fångenskap börjar schimpanser vanligtvis yngla i en tidigare ålder än i naturen. Detta verkar vara relaterat till hierarkiska, konkurrenskraftiga relationer i naturliga schimpanser där tonåringar sällan får delta i avel. Hur som helst, i den studerade chimpansefamiljen, är den genomsnittliga "faderskapstiden" (det vill säga den genomsnittliga åldern för män vid unga uppfattningens ögonblick) 18,9 år och den genomsnittliga "moderskapets ålder" är 15,0 år. För vilda chimpanspopulationer uppskattas att dessa siffror är mycket högre: 24,3 för män och 26,3 för kvinnor. I moderna människor är medeltiden för faderskap ännu högre: cirka 31,5 år. Med andra ord, i vilda chimpanser, är män i ungdomsbilden i genomsnitt äldre än i den studerade befolkningen, vilket innebär att deras avkommor borde ha fler mutationer. Med hänsyn till detta och ett antal andra korrigeringar beräknades författarna att det genomsnittliga antalet nya autosomala mutationer i vilda schimpanser skulle vara ca 69, och mutagenesen bör vara 1,2 × 10-8 per nukleotid per generation (som hos människor).

Om dessa uppskattningar är korrekta (kom ihåg att de är baserade på ett mycket litet prov och kan bli betydligt raffinerade i framtiden) och om mutagenesen inte har genomgått signifikanta fluktuationer sedan tidpunkten för divergens av förfäder av schimpanser och människor, då man använder molekylklockans metod kan du än en gång försöka utvärdera livstiden för den sista gemensamma förfäderna för man och schimpans. Författarna gjorde detta och fick resultatet: 13 miljoner år sedan. Andra författare har nyligen kommit fram till liknande uppskattningar (K. Langergraber et al., 2012. Chimes och gorillor ).

Men fortfarande är det mest intressanta resultatet av forskningen en indikation på möjligheten att samhällets struktur och äktenskapsrelationer påverkar molekylär evolutionens hastighet. Inflytandet kan vara tvåfaldigt. För det första beror antalet mutationer i avkomman på den ålder som männen börjar delta i avel, och som i sin tur bestäms inte bara av fysiologi utan också av social struktur och kulturella traditioner. För det andra bidrar de "spermkrig" som är karakteristiska för promiskuösa samhällen till valet av spermatogenes för intensifiering, vilket kan leda till en ökad ökning av antalet mutationer i spermatozoa med ålderns ålder.

Källa: Oliver Venn, Isaac Turner, Iain Mathieson, Natasja de Groot, Ronald Bontrop och Gil McVean. Stark manlig bias driver germline mutation i schimpanser // Science . 2014. V. 344. P. 1272-1275.

Alexander Markov
"Element"