Bij chimpansees, zoals bij mensen, hangt het aantal mutaties bij het nageslacht af van de leeftijd van de vader // Alexander Markov Scisne?

Fig. 1. Bij de naaste familieleden van een persoon - chimpansees en bonobo's ( op de foto ) - paren vrouwen vaak met meerdere mannen op een rij. Dit leidt tot competitie tussen mannen op sperma niveau ("sperma oorlogen"), wat op zijn beurt bijdraagt ​​tot de selectie van spermatogenese voor een toename van de teelballen en de intensivering van spermatogenese. Misschien is dat de reden waarom het aantal mutaties in spermacellen bij chimpansees toeneemt met de leeftijd van de man, anderhalf keer sneller dan bij mensen. Foto's van kevishere.files.wordpress.com

Een analyse van de genomen van negen chimpansees, die drie generaties van dezelfde familie vertegenwoordigen, toonde aan dat de gemiddelde mutatiesnelheid van de naaste menselijke verwanten ongeveer hetzelfde is als de onze: ongeveer 1,2 x 10-8 per nucleotide per generatie, wat overeenkomt met ongeveer 70 nieuwe mutaties in elke cub. Net als mensen hangt het aantal nieuwe mutaties bij het nageslacht niet af van de leeftijd van de moeder, maar is sterk afhankelijk van de leeftijd van de vader op het moment van de conceptie: elk extra jaar dat de vader bijwoont, voegt aan zijn nakomelingen gemiddeld drie mutaties toe (bij de mens - twee). Dit verschil is hoogstwaarschijnlijk te wijten aan de meer intensieve productie van sperma bij chimpansees, waarbij vrouwen op rij paren met veel mannetjes, wat aanleiding geeft tot 'zaadcellen'.

De snelheid van mutagenese is een van de sleutelindicatoren die de dynamiek van evolutionaire veranderingen bepalen. Tot voor kort werd deze waarde berekend door indirecte tekens: ze vergeleken bijvoorbeeld het tijdstip van verschijnen van groepen, geschat op basis van paleontologische gegevens, met het niveau van verschillen tussen hun genomen (zie Moleculaire klok ). In de afgelopen jaren, dankzij de ontwikkeling van krachtige nieuwe methoden voor het sequencen van genomen (zie DNA-sequencing: methoden van de volgende generatie ) werd het mogelijk om de snelheid van mutagenese direct te meten door de genomen van ouders en hun nakomelingen te vergelijken.

Deze technologie is al toegepast op de mens. In 2012 publiceerde het tijdschrift Nature de resultaten van een volledige genoomanalyse van 78 IJslandse families - "triples", bestaande uit een vader, moeder en kind (A. Kong et al., 2012. Risico op ziekte ). De studie toonde aan dat de snelheid van mutagenese ongeveer 1,2 x 10-8 per nucleotide per generatie is. In termen van het gehele genoom betekent dit dat elk kind gemiddeld 74 nieuwe mutaties van ouders ontvangt.

Deze cijfers bleken onverwacht te zijn, aangezien indirecte schattingen op basis van fylogenetische reconstructies en paleontologische gegevens een tweemaal hogere snelheid van menselijke mutagenese suggereerden. De reden voor de discrepantie is blijkbaar dat bij de mensapen na hun afscheiding van andere primaten er sprake was van een significante afname van de mutatiesnelheid (per jaar). De afname zou geassocieerd kunnen worden met een toename in de leeftijd waarop de voortplanting begint en met een vertraging in de vorming van kiemcellen. Als de nieuwe gegevens correct zijn (en het wordt steeds moeilijker om eraan te twijfelen wanneer nieuwe publicaties beschikbaar komen), dan kunnen veel dateringen van de belangrijkste punten van antropogenese herziening van de veroudering vereisen. De discrepantie tussen de lijnen van mensen en chimpansees, die volgens eerdere schattingen 6-7 miljoen jaar geleden plaatsvonden, kan bijvoorbeeld 10-13 miljoen jaar geleden terug in het verleden worden verplaatst. Het is waar dat er veel subtiliteiten zijn, waarvan er één is dat de tijd van genoomafwijkingen, bepaald door de 'moleculaire klok', vanwege een aantal objectieve redenen in het verleden dieper kan zijn dan de tijd van echte soortvorming (scheiding van populaties). Zie voor meer informatie hierover: A. Scally, R. Durbin, 2012. Herziening van de menselijke evolutie (PDF, 812 Kb).

Een ander belangrijk resultaat verkregen in de loop van een volledige genoomanalyse van menselijke families is dat de vader en de moeder een ongelijke bijdrage leveren aan de totale 'mutationele last' die het kind van de ouders heeft gekregen. Van het totale aantal nieuwe mutaties dat het kind heeft gekregen, krijgt hij ongeveer 15 van zijn moeder en al de rest van zijn vader. Tegelijkertijd is het aantal nieuwe mutaties bij een kind bijna niet afhankelijk van de leeftijd van de moeder, maar groeit het al snel mee met de leeftijd van de vader. Elk extra jaar van het leven van de vader voegt ongeveer twee nieuwe mutaties toe aan het kind.

Dit wordt verklaard door het feit dat bij vrouwen, vanaf de conceptie tot de vorming van een volwassen ei, slechts 24 celdelingen en 23 chromosoomreplicatiehandelingen plaatsvinden (chromosomen verdubbelen niet vóór de tweede meiose-afdeling). Replicatie van chromosomen van de vrouwelijke zaadlijn eindigt zelfs tijdens de ontwikkeling van de foetus, en tijdens het leven van een vrouw repliceren de chromosomen van haar geslachtscellen niet langer. Dienovereenkomstig groeit het aantal mutaties daarin bijna niet, omdat de meerderheid van mutaties in kiemlijncellen replicatiefouten zijn.

Bij mannen is de situatie anders. Progenitorcellen van spermatozoa zijn verdeeld over het hele volwassen leven en ondergaan elke 16 dagen (23 divisies per jaar) één divisie sinds het bereiken van de puberteit. Men gaat ervan uit dat het sperma van een 15-jarige man ongeveer 35 celdelingen heeft doorgemaakt, een 20-jarige - 150, een 30-jarige - 380, een 40-jarige - 610, een 50-jarige - 840. Elke replicatieact is een risico van extra mutaties, daarom de oudere man, hoe meer mutaties in zijn sperma (JF Crow, 2000. De oorsprong van menselijke spontane mutatie ). A. Kondrashov sprak in detail over deze feiten en studies in een interview gepubliceerd op de Elementen (Alexey Kondrashov, Nadezhda Markina. Leven zonder selectie: goed of gevaarlijk? ).

En hier kregen we eindelijk de gelegenheid om de parameters van het mutatieproces van Homo sapiens en onze naaste verwanten - chimpansees - te vergelijken. Genetica uit het VK en Nederland werden gesequenced en vergeleken de complete genomen van negen chimpansees uit drie generaties van dezelfde familie (Fig. 2).

Ondanks de kleine steekproef (dergelijke studies zijn nog steeds extreem duur en tijdrovend), hebben de verkregen gegevens ons in staat gesteld om bij benadering de belangrijkste kwantitatieve kenmerken van mutagenese bij chimpansees te schatten.

De auteurs berekenden nieuwe mutaties in zes individuen, namelijk die waarvoor de ouderlijke genomen bekend waren: D, E, F, G, H, I. In totaal vonden ze 204 nieuwe mutaties in de autosomen en drie in het X-chromosoom. Van de gevonden mutaties bestaat een aanzienlijk deel (24%) uit C-substituties voor T (C> T-transities) in CG-dinucleotiden (zie CpG-site ). Bij mensen zijn dergelijke vervangingen goed voor 17% van de nieuw ontstane mutaties.

Nieuw voorkomende mutaties zijn niet gelijkmatig over het genoom verdeeld: ze neigen te clusteren. Met andere woorden, als er tijdens de replicatie een mutatie op een locus is ontstaan, neemt de kans toe dat een andere ergens in dezelfde replicatie ergens in de buurt optreedt. Soortgelijke patronen zijn gevonden bij mensen waarvan de oorzaken nog moeten worden opgehelderd. Tegelijkertijd hangt de waarschijnlijkheid van een nieuwe mutatie niet af van de "semantische inhoud" van dit DNA-segment, ongeacht of het een unieke of herhalende sequentie, een gen of een intergene kloof is.

Voor de meeste van de geïdentificeerde mutaties waren de auteurs in staat om (door de reeks polymorfismen in de buurt van de mutatie) vast te stellen of het werd verkregen van de vader of van de moeder. Het bleek dat bij chimpansees, net als bij mensen, vaders, in vergelijking met moeders, genomen overdragen aan hun kinderen, die veel sterker zijn dan mutaties. Er waren 5,5 keer meer paternale mutaties dan maternale mutaties (3,9 maal bij mensen).

Net als bij mensen, hangt het aantal nieuwe mutaties bij chimpansees niet af van de leeftijd van de moeder (de moeder verzendt op elke leeftijd een kalf gemiddeld 6,7 nieuwe mutaties), maar groeit tegelijkertijd snel met de leeftijd van de vader. Deze afhankelijkheid was zelfs in zo'n klein monster statistisch significant. Bij de mens voegt elk extra jaar van het leven van de vader, beginnend in de puberteit, gemiddeld 1,95 nieuwe mutaties toe aan afstammelingen, en bij chimpansees voegt het 3,02 toe. Het verschil is hoogstwaarschijnlijk te wijten aan de structuur van de huwelijksrelatie. In chimpanseegemeenschappen hebben vrouwen meestal geen loyaliteit aan één man, wat bijdraagt ​​tot "sperma oorlogen" en selectie voor intensievere spermatogenese (zie figuur 1).

Als deze veronderstelling klopt, zou men mogen verwachten dat gorilla's met hun haremsysteem, vrouwelijke trouw, gebrek aan zaadcellen en kleine teelballen het aantal mutaties in spermacellen met de leeftijd van het mannetje zouden moeten verhogen dan bij chimpansees en mensen.

Om de gemiddelde snelheid van mutagenese bij chimpansees te beoordelen, moesten de auteurs rekening houden met het belangrijke verschil tussen de bestudeerde groep chimpansees die in gevangenschap leven en wilde verwanten. In gevangenschap beginnen chimpansees meestal op een vroegere leeftijd te broeden dan in de natuur. Dit lijkt verband te houden met hiërarchische, concurrentiële relaties in natuurlijke gemeenschappen van chimpansees, waar tieners zelden mogen deelnemen aan de fokkerij. Hoe dan ook, in de bestudeerde chimpanseefamilie is de gemiddelde "vaderschapsleeftijd" (dat wil zeggen, de gemiddelde leeftijd van mannen op het moment van conceptie van de jongere) 18,9 jaar en de gemiddelde "leeftijd van het moederschap" is 15,0 jaar. Voor wilde chimpanseepopulaties wordt geschat dat deze aantallen veel hoger zijn: 24,3 voor mannen en 26,3 voor vrouwen. Bij moderne mensen is de gemiddelde leeftijd van het vaderschap nog hoger: ongeveer 31,5 jaar. Met andere woorden, bij wilde chimpansees zijn mannetjes op het moment van de conceptie van jongeren gemiddeld ouder dan in de bestudeerde populatie, wat betekent dat hun nakomelingen meer mutaties zouden moeten hebben. Rekening houdend met dit en een aantal andere correcties, berekenden de auteurs dat het gemiddelde aantal nieuwe autosomale mutaties bij wilde chimpansees ongeveer 69 zou moeten zijn, en de snelheid van mutagenese zou 1,2 x 10-8 per nucleotide per generatie moeten zijn (zoals bij mensen).

Als deze schattingen correct zijn (herinner eraan dat ze op een zeer klein monster zijn gebaseerd en in de toekomst aanzienlijk kunnen worden verfijnd) en als de snelheid van mutagenese geen significante fluctuaties heeft ondergaan sinds de tijd van divergentie van voorouders van chimpansees en mensen, dan kun je de methode van moleculaire klokken opnieuw proberen te evalueren het leven van de laatste gemeenschappelijke voorouder van de mens en de chimpansee. De auteurs deden dit en kregen het resultaat: 13 miljoen jaar geleden. Andere auteurs zijn onlangs tot vergelijkbare schattingen gekomen (K. Langergraber et al., 2012. Klokkenspel en gorilla's ).

Maar het meest intrigerende resultaat van het onderzoek is nog steeds een indicatie van de mogelijkheid van de invloed van de structuur van de maatschappij en huwelijksbetrekkingen op de snelheid van moleculaire evolutie. De invloed kan tweeledig zijn: ten eerste hangt het aantal mutaties bij het nageslacht af van de leeftijd waarop de mannetjes beginnen deel te nemen aan de fokkerij en die op hun beurt niet alleen wordt bepaald door fysiologie, maar ook door sociale structuur en culturele tradities. Ten tweede dragen de sperma-oorlogen, kenmerkend voor promiscueuze gemeenschappen, bij tot de selectie van spermatogenese voor intensivering, wat kan leiden tot een versnelde toename van het aantal mutaties in spermatozoa met de leeftijd van de man.

Bron: Oliver Venn, Isaac Turner, Iain Mathieson, Natasja de Groot, Ronald Bontrop en Gil McVean. Sterke mannelijke bias stimuleert kiemlijnmutatie bij chimpansees // Wetenschap . 2014. V. 344. P. 1272-1275.

Alexander Markov
"Elements"